Sistemas de entrega de drogas ionizáveis ​​para terapia gênica eficiente e seletiva

Volume 10 de Pesquisa Médica Militar, Número do artigo: 9 (2023) Citar este artigo

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A terapia gênica mostrou grande potencial para tratar várias doenças, reparando a função anormal do gene. No entanto, um grande desafio em trazer as formulações de ácido nucleico para o mercado é a entrega segura e eficaz aos tecidos e células específicos. Para ser animado, o desenvolvimento de sistemas de entrega de drogas ionizáveis ​​(IDDSs) promoveu um grande avanço, como evidenciado pela aprovação da vacina BNT162b2 para prevenção da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) em 2021. Em comparação com vetores de genes catiônicos convencionais, IDDSs pode diminuir a toxicidade dos transportadores para as membranas celulares e aumentar a captação celular e o escape endossômico de ácidos nucléicos por suas estruturas únicas de resposta ao pH. Apesar do progresso, ainda existem requisitos necessários para projetar IDDSs mais eficientes para terapia genética precisa. Aqui, classificamos sistematicamente os IDDSs e resumimos as características e vantagens dos IDDSs para explorar os mecanismos de design subjacentes. Os mecanismos de entrega e aplicações terapêuticas de IDDSs são revisados ​​de forma abrangente para a entrega de pDNA e quatro tipos de RNA. Em particular, considerações de seleção de órgãos e triagem de alto rendimento são destacadas para explorar nanomateriais ionizáveis ​​multifuncionais de forma eficiente com capacidade superior de entrega de genes. Prevemos fornecer referências para que os pesquisadores projetem racionalmente sistemas de entrega de genes direcionados mais eficientes e precisos no futuro e indiquem ideias para o desenvolvimento de vetores de genes da próxima geração.

A terapia gênica é uma estratégia terapêutica potencial [1], que tem sido cada vez mais amplamente aplicada no diagnóstico e tratamento de várias doenças, incluindo doenças inflamatórias, vírus, vacinas, câncer, distúrbios neurológicos e assim por diante [2]. Em particular, durante o surto global da doença de coronavírus 2019 (COVID-19), o desenvolvimento e a aplicação bem-sucedidos da vacina de mRNA destacaram as vantagens, aceleraram o processo de desenvolvimento e previram amplas perspectivas de terapia genética [3].

No entanto, sistemas de entrega seguros e eficientes, design otimizado e processo de preparação que atendem aos padrões de produção comercial ainda são os principais fatores que afetam sua aplicação clínica e desenvolvimento industrial por um longo tempo [4]. Para superar essas dificuldades, os pesquisadores têm feito esforços incessantes. Em 2016, os cientistas encontraram uma solução apropriada desenvolvendo a modificação química de monômeros de ácido nucleico como uma tecnologia chave para resolver os problemas de estabilidade, efeitos fora do alvo e efeitos de estimulação imunológica dos ácidos nucleicos [5]. Em particular, as estratégias antisense e de interferência de RNA (RNAi) desempenham um papel crítico no estudo da terapêutica com ácidos nucleicos. ARNs curtos de cadeia dupla são criados por ARNi, que é definido pela sua carga no complexo de silenciamento induzido por ARN. Além das técnicas de modificação química, a tradução clínica bem-sucedida da terapia com ácido nucleico também está relacionada à inovação dos veículos de entrega. Os veículos de entrega podem preservar os ácidos nucléicos contra componentes imunológicos e nucleases séricas, além de alterar a biodistribuição do fármaco. Em 2018 e 2019, o primeiro pequeno medicamento de interferência de ácido nucleico, Patisiran e Givosiran, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para tratar amiloidose hereditária mediada por transtirretina (hATTR) [6] e porfiria hepática aguda [7], respectivamente. Até onde sabemos, o COVID-19 causou não apenas uma grande carga médica de saúde, mas também uma crise econômica desde 2019 [8, 9]. Felizmente, a vacina BNT162b2 [10,11,12] foi aprovada como a primeira vacina COVID-19 pelo FDA e oficialmente autorizada com experimento completo de fase III no mundo [13], que se torna um dos escudos mais poderosos contra COVID -19 vírus [14,15,16,17].